Uma rápida ação antidepressiva desinibindo os núcleos cerebrais da alegria

Descoberta dos efeitos da cetamina e seus derivados traz esperança de um novo medicamento rápido e seguro contra a depressão.

WALACE GOMES LEAL
Especial para Direto da Ciência*
Segunda-feira, 12 de outubro de 2020, 6h30.

Uma frase atribuída ao advogado e ativista indiano Mahatma Gandhi (1869-1948) diz: “Não existe um caminho para a felicidade. A felicidade é o caminho”. Ele tinha razão do ponto de vista filosófico. Acredito que ele quis dizer que a felicidade é uma sensação que deve nos acompanhar sempre, talvez não seja uma busca constante, mas uma vivência de coisas simples: uma caminhada, uma brincadeira e um passeio com os filhos, um jogo de futebol, o vislumbre da natureza, ou a escolha de um representante melhor para o Brasil em 2022. Tantas coisas podem engendrar o que chamamos de felicidade, um sentimento muitas vezes efêmero, mas que pode ser moldado por eventos simples.

Como neurocientista, tenho que dizer que a sensação de prazer e/ou felicidade é um produto do cérebro, uma consequência da atividade de disparos elétricos (potenciais de ação ou impulso nervoso) em neurônios que liberam serotonina ou dopamina localizados nos chamados “centros de recompensa”, como a área tegmental ventral (ATV) no tronco cerebral (núcleo dopaminérgico) ou o núcleo dorsal da rafe (NDR, núcleo serotoninérgico), além do núcleo accumbens localizado em uma região cerebral chamada estriado ventral. Nessa última região passam as chamadas vias mesolímbicas que medeiam sensações complexas, como o bem-estar de uma realização conseguida, passar em um concurso, um negócio bem realizado, uma recompensa financeira, ou mesmo a apreciação de uma obra de arte.

O estriado humano, que faz parte dos chamados núcleos da base,a é uma região neurogênica, ou seja, onde novos neurônios são produzidos mais do que em qualquer outra espécie,1 diga-se de passagem, e que participa dos circuitos neurais que medeiam essas sensações. Esse é um pressuposto central da neurociência – que as sensações são derivadas da atividade de circuitos neurais feitos pelos cerca de 86 bilhões de neurônios que compõem o cérebro humano, conforme mostrado pelo grupo de professor Roberto Lent, da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).2

 

Desordens afetivas

Quando estamos com raiva, tristes, melancólicos ou felizes, isso tudo é um produto direto da atividade desses circuitos neurais específicos e altamente conectados moldados durante o processo evolutivo para compor o chamado sistema límbico.b Os sistemas para indução de apatia e tristeza ou prazer e alegria evoluíram no reino animal para a adaptação a estados comportamentais adequados a situações específicas, como fugir de um predador ou ser recompensado por algo agradável e importante evolutivamente, como o ato de se alimentar, ou de se reproduzir.

A depressão é uma doença psiquiátrica, uma desordem afetiva, devastadora e incapacitante que afeta cerca de 300 milhões de pessoas no mundo. Somadas, todas as desordens afetivas acometem cerca de meio bilhão de pessoas. Metade das pessoas que se matam tem depressão. Essa doença é terrível porque altera os estados motivacionais, afetando a capacidade de alguém admirar a vida e a própria vontade de viver.

 

Efeito rápido

A pessoa depressiva tem pensamentos negativos constantes, baixas motivação e autoestima e pode apresentar ideação suicida (vontade de se matar). Sua etiologia, ou causa, não é totalmente conhecida, mas acredita-se que alterações na química do cérebro (neuroquímica) podem estar envolvidas, por exemplo, uma alteração no sistema das monoaminas c (teoria monoaminérgica), que inclui os neurotransmissores serotonina e dopamina.

Muitos dos antidepressivos clássicos inibem a captação ou degradação da serotonina contribuindo para a manutenção de uma concentração aumentada do neurotransmissor no tecido cerebral gerando um efeito antidepressivo. Uma outra hipótese sugere que a neurogênese adulta do giro denteado do hipocampo, tema já discutido aqui em Direto da Ciência3 e em outros websites,4 pode estar alterada na depressão. Realmente, pacientes com depressão crônica possuem um volume menor do giro denteado, uma região neurogênica, e alguns antidepressivos agem, pelo menos parcialmente, restaurando a neurogênese e a alteração volumétrica.5-6

Os antidepressivos disponíveis são, muitas vezes, ineficazes, possuem efeitos colaterais e seus efeitos terapêuticos podem demorar vários meses para ocorrer. No entanto, evidências científicas recentes sugerem que a cetamina, mais conhecida por seu efeito como anestésico geral, possui um considerável e rápido efeito antidepressivo em modelos experimentais de depressão e em humanos.7-9 Por exemplo, estudos científicos mostram que uma única dose de cetamina pode induzir efeito antidepressivo em meia hora.7 Esses achados são considerados uma das contribuições científicas mais importantes nos últimos 50 anos no campo da psiquiatria.

 

Mecanismo de ação

Um fantástico artigo publicado em 2018 no periódico Nature 8 parece ter desvendado o provável mecanismo de ação da cetamina. O neurocientista chinês Hailan Hu e seus colegas da Universidade de Zhejiang (China) investigaram os efeitos antidepressivos da cetamina em modelos experimentais de depressão em ratos e camundongos. Os autores descobriram que animais com sintomas de depressão têm atividade elétrica aumentada em um pequeno núcleo do cérebro conhecido como habênula lateral (HL), o qual é envolvido em sensações negativas.9 A HL contém neurônios que fazem conexões neurais com alguns centros de recompensa do cérebro, inibindo os mesmos. Esses centros de recompensa são ativados para propiciar prazer em algumas atividades, como no ato de se alimentar, sexo, lazer e mesmo uma postura mais feliz diante da vida. Hailan Lu e seus colegas descobriram que a HL estava hiperativada em animais com sintomas de depressão causada por estresse excessivo experimental (por exemplo, nado forçado e extenuante). Surpreendemente, a cetamina age direta e rapidamente bloqueando receptores d de N-Metil-D-Aspartato (NMDA) presentes em neurônios da HL, diminuindo sua atividade elétrica neural, portanto, reduzindo a inibição sobre os centros de recompensa. Nesse caso, os animais apresentaram uma melhora rápida dos sintomas de depressão, como o grau de imobilidade. Animais deprimidos não se movimentam muito, ficam imóveis.

 

Uso seguro

É importante notar que o uso abusivo da cetamina vicia e causa alucinações, além de outros sintomas. Por isso, dificilmente ela mesma será o antidepressivo que entrará no mercado. Cientistas investigaram os efeitos antidepressivos de um derivado da cetamina quimicamente modificado chamado escetamina. No último dia 3 de agosto, a Administração de Medicamentos e Alimentos (FDA), a Anvisa dos Estados Unidos, aprovou um spray de escetamina para uso em humanos com depressão resistente aos antidepressivos conhecidos e em concomitância com um antidepressivo oral. Nos testes realizados, o uso da substância diminuiu a ideação suicida (vontade de se matar) em pacientes depressivos graves em 24 horas após o uso. Infelizmente, espera-se que o preço de um tratamento com esse spray seja bem alto, cerca de R$ 20 mil, ainda sem impostos, e nos Estados Unidos. No entanto, alerta-se para o uso altamente controlado, sob acompanhamento médico, do medicamento que pode induzir sérios efeitos colaterais, segundo a FDA.

As pesquisas que culminaram na descoberta dos efeitos da cetamina e seus derivados são achados notáveis na área de psiquiatria e nos dão esperança que um poderoso e eficaz antidepressivo de resultado rápido pode ficar disponível em breve no mercado, diminuindo a dor das milhões de pessoas que sofrem com a depressão em todo o mundo.

WALACE GOMES LEAL é professor dos programas de Oncologia e Ciências Médicas e de Neurociências e Biologia Celular da Universidade Federal do Pará (Ufpa) e professor do Programa de Pós-Graduação da Rede Bionorte e do Instituto de Saúde Coletiva da Universidade Federal do Oeste do Pará (Ufopa). wgomesleal@gmail.com

Notas

  • a O sistema nervoso central (cérebro e medula espinhal) é formado pelas substâncias cinzenta e branca. A substância cinzenta contém mais corpos celulares de neurônios, enquanto a substância branca é formada mais por axônios e mielina, uma fina capa biológica que envolve os axônios ditos mielinizados. Os núcleos da base ficam abaixo do córtex cerebral e incluem vários grupos neuronais incluindo estriado, globo pálido, núcleo accumbens, além de outros núcleos. O estriado humano é acometido pela morte de alguns tipos neuronais em doenças humanas, como os neurônios GABAérgicos (inibitórios) nas doenças de Huntington, vários tipos neuronais no AVC e degeneração de axônios dopaminérgicos na doença de Parkinson, cujos corpos celulares estão da substância negra do mesencéfalo.
  • b Sistema límbico é um conjunto de estruturas cerebrais relacionadas com memória, emoção, motivação e outros aspectos cognitivos complexos. Seus componentes incluem hipocampo, regiões do hipotálamo, amígdala, córtex límbico além de outras estruturas. O termo límbico vem das descrições mais antigas onde algumas dessas estruturas foram descritas às margens de algumas regiões cerebrais como a glândula pineal, ou seja, no limbo das mesmas. Esses neuroanatomistas precursores incluem Paul Broca, Papez e MacLean que descreveram o sistema límbico a partir da década de 30.
  • c Monoaminas são substâncias derivadas pela descarboxilação de aminoácidos. Os neurotransmissores dopamina, serotonina e norepinefrina são monoaminas. Uma das hipóteses mais clássicas para o surgimento da depressão é que ela ocorre por uma alteração na via de síntese das monoaminas. Muitos antidepressivos são inibidores da captação ou degradação das monoaminas, como é o caso da fluoxetina e sertralina.
  • d Receptores são proteínas integrais presentes nas membranas de vários tipos celulares, incluindo neurônios. Eles possuem canais que podem abrir após a ligação de uma substância, como um neurotransmissor (dependente de ligantes) ou variações de voltagem (dependente de voltagem), além de outros tipos. O receptor de NMDA é um tipo de receptor de glutamato, o principal neurotransmissor excitatório do córtex cerebral, que abre um canal de sódio ou potássio quando ligado pelo glutamato ou seus agonistas (substâncias muito parecidas). A entrada, por exemplo, de cálcio dentro da célula após a ativação de um receptor de NMDA a torna mais positiva (despolarização), o que a faz disparar mais potenciais de ação ou impulsos nervosos, com diversos efeitos fisiológicos, dependendo do tipo de circuito neural. A cetamina é um bloqueador de receptores de NMDA na HL, fazendo com que esses neurônios deixem de inibir os centros de recompensa, aliviando os sintomas da depressão.

 

Referências

  1. Ernst A, Frisén . Adult neurogenesis in humans – common and unique traits in mammals. J. PLoS Biol 2015;13:e1002045. doi: 10.1371/journal.pbio.1002045
  2. Lent R, Azevedo FA, Andrade-Moraes CH, Pinto AV. How many neurons do you have? Some dogmas of quantitative neuroscience under revision. Eur J Neurosci 2012; 35: 1-9. doi: 10.1111/j.1460-9568.2011.07923.
  3. Gomes-Leal W. Novos neurônios para o bem-estar psíquico. Direto da Ciência.
  4. Gomes-Leal W. De que modo a produção de novos neurônios pode combater a depressão? Blog do Jeso Carneiro
  5. Santarelli L, Saxe M, Gross C et al. Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants. Science 2003; 301: 805-809.
  6. Campbell S, Marriott M, Nahmias C, MacQueen GM. Lower hippocampal volume in patients suffering from depression: a meta-analysis. Am J Psychiatry 2004; 161: 598-607.
  7. Berman, R. M. et al. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol. Psychiatry 2000; 47: 351–354.
  8. Yang Y, Cui Y, Sang K, Dong Y, Ni Z, Ma S, Hu H. Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression. Nature 2018; 554: 317-322. doi: 10.1038/nature25509.
  9. Hu H, Cui Y, Yang Y. Circuits and functions of the lateral habenula in health and in disease. Nat Rev Neurosci 2020; 21: 277-295. doi: 10.1038/s41583-020-0292-4.
Na imagem no alto, ilustração, Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS)/divulgação.

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